Πολυμυξίνες

Πολυμυξίνες είναι αντιβιοτικά που καταπολεμούν κυρίως τα αρνητικά κατά gram βακτήρια. Ωστόσο, τα δραστικά συστατικά δρουν μόνο σε βακτήρια που βρίσκονται έξω από τα κύτταρα του σώματος. Η αποτελεσματικότητά τους βασίζεται στην αντίδρασή τους με τα φωσφολιπίδια στις βακτηριακές κυτταρικές μεμβράνες.

Τι είναι οι πολυμυξίνες;

Οι πολυμυξίνες είναι πολύπλοκα διακλαδισμένα πολυπεπτίδια, τα οποία συνήθως αποτελούνται από δέκα αμινοξέα. Καταλήγουν με υδρόφοβα λιπαρά οξέα. Η μοριακή δομή επιτρέπει τον σχηματισμό πολικότητας που αντιστοιχεί σε εκείνη των φωσφολιπιδίων στις κυτταρικές μεμβράνες. Αυτό επιτρέπει σε αυτά τα μόρια να αλληλεπιδρούν με τα φωσφολιπίδια και να καταστρέφουν τη δομή τους. Ως αποτέλεσμα, η βακτηριακή κυτταρική μεμβράνη διαλύεται. Εάν καταστραφεί εντελώς, εμφανίζεται ο κυτταρικός θάνατος του βακτηρίου.

Ωστόσο, οι πολυμυξίνες φτάνουν μόνο σε βακτήρια που βρίσκονται εκτός του κυττάρου. Εάν τα βακτήρια έχουν ήδη περάσει τη μεμβράνη του κυττάρου του σώματος, δεν μπορούν πλέον να καταστραφούν από αυτά τα δραστικά συστατικά.

Υπάρχουν κυρίως δύο δραστικά συστατικά των πολυμυξινών που χρησιμοποιούνται. Αυτό είναι αφενός η πολυμυξίνη Β και αφετέρου το δραστικό συστατικό κολιστίνη. Ο τρόπος δράσης και των δύο ουσιών είναι παρόμοιος. Ωστόσο, οι πολυμυξίνες δεν μπορούν να απορροφηθούν παρεντερικά (παρακάμπτοντας το έντερο) επειδή στη συνέχεια έχουν νευροτοξική και βλαβερή επίδραση στα νεφρά. Σε πιο πρόσφατες εφαρμογές, η κολιστίνη χορηγείται επομένως με τη μορφή προφαρμάκου ως κολιστιμεθικό νάτριο (CMS).

Φαρμακολογική επίδραση

Οι πολυμυξίνες χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο κυρίως των παθογόνων κατά gram αρνητικών βακτηρίων. Gram-αρνητικά και gram-θετικά βακτήρια διαφέρουν στη δομή της κυτταρικής μεμβράνης τους. Σύμφωνα με τη μέθοδο χρώσης που ανέπτυξε ο Δανός βακτηριολόγος Gram, και οι δύο ομάδες βακτηρίων μπορούν να διακριθούν σαφώς μεταξύ τους. Μια βασική βαφή χρησιμοποιείται για να χρωματίσει την κυτταρική μεμβράνη μέσω του συμπλόκου σχηματισμού. Τα θετικά κατά Gram βακτήρια παρουσιάζουν χρώμα, ενώ τα αρνητικά κατά Gram βακτήρια δεν λεκιάζουν.

Τα θετικά κατά gram βακτήρια έχουν ένα παχύ περίβλημα μουρεΐνης φτιαγμένο από πεπτιδογλυκάνες στην κυτταρική τους μεμβράνη, ενώ τα αρνητικά κατά gram βακτήρια έχουν μόνο ένα λεπτό στρώμα μουρεΐνης. Αυτές οι διαφορές επηρεάζουν την ευαισθησία των βακτηρίων σε διαφορετικά αντιβιοτικά. Μια απόφαση υπέρ ή κατά ορισμένων αντιβιοτικών μπορεί να ληφθεί με τον γρήγορο προσδιορισμό του χρώματος Gram.

Λόγω της πολικότητάς τους, οι πολυμυξίνες αντιδρούν κυρίως με φωσφολιπίδια, τα οποία συνδέονται με πολυσακχαρίτες. Έτσι σχηματίζονται χημικοί δεσμοί μεταξύ πολυμυξινών και λιποπολυσακχαριτών (LPS). Λόγω της λεπτής στιβάδας μουρεΐνης σε gram-αρνητικά βακτήρια, το LPS επιτυγχάνεται καλύτερα από τις πολυμυξίνες. Ως αποτέλεσμα, η κυτταρική μεμβράνη αρχικά καταστρέφεται έως ότου απελευθερωθεί ολόκληρο το περιεχόμενο κυτταροπλάσματος και το βακτηριακό κύτταρο πεθάνει.

Η ευαισθησία των βακτηρίων στις πολυμυξίνες αυξάνεται με την περιεκτικότητα φωσφολιπιδίων στην κυτταρική μεμβράνη. Διαπιστώθηκε ότι οι κυτταρικές μεμβράνες πολύ ευαίσθητων βακτηρίων δεσμεύουν περισσότερες πολυμυξίνες από λιγότερο ευαίσθητα βακτήρια. Η χημική αλλαγή των δραστικών συστατικών, για παράδειγμα με την αφαίρεση των τελικών λιπαρών οξέων, μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα.

Διαπιστώθηκε επίσης ότι όσο υψηλότερη είναι η συγκέντρωση των αντιβιοτικών, τόσο καλύτερα καταπολεμούνται τα βακτήρια. Σε μελέτες, ήταν δυνατό να παρατηρηθεί ο σχηματισμός φυσαλίδων στη βακτηριακή μεμβράνη, η οποία οδήγησε σε πλήρη καταστροφή. Εάν η συγκέντρωση ήταν πολύ χαμηλή, η μεμβράνη δεν θα μπορούσε να διαλυθεί πλήρως και το βακτήριο επέζησε. Όσον αφορά τη θεραπεία, δεν έχει σημασία αν τα βακτήρια ξεκουράζονται ή διαιρούνται. Εξίσου αποτελεσματικός έλεγχος είναι δυνατός και στις δύο φάσεις.

Ιατρική εφαρμογή & χρήση

Τόσο η πολυμυξίνη Β όσο και η κολιστίνη έχουν το ίδιο φάσμα δραστικότητας. Μεταξύ άλλων, είναι ιδιαίτερα καλοί στην καταπολέμηση των αρνητικών κατά gram βακτηρίων όπως Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter spp., Pasteurella spp., Haemophilus spp., Vibrio spp., Bordetella spp. ή Aerobacter. Ιδιαίτερα ευαίσθητα βακτήρια που ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία είναι τα Acinetobacter spp., Bordetella bronchiseptica, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Histophilus somni, Taylorella equigenitalis, Pasteurella multocida ή Pseudomonas aeruginosa.

Μπορεί επίσης να εμφανιστεί αντίσταση στις πολυμυξίνες. Ωστόσο, αυτά σπάνια συμβαίνουν. Η αντίσταση μπορεί να προκύψει από αλλαγές στις δραστικές ουσίες στην βακτηριακή επιφάνεια, από την αναστολή της εισόδου στην κυτταρική μεμβράνη ή από αλλαγές στην βακτηριακή επιφάνεια. Μερικά βακτήρια σχηματίζουν πεπτικά ένζυμα που διαλύουν τα πολυπεπτίδια των πολυμυξινών στην κυτταρική επιφάνεια. Επιπλέον, ορισμένα βακτήρια περιέχουν ορισμένες αντλίες που μεταφέρουν αντιβιοτικά που έχουν διεισδύσει στο κύτταρο. Μια αλλαγή στην βακτηριακή επιφάνεια, όπως μια χαμηλότερη πυκνότητα φωσφολιπιδίων, μπορεί επίσης να συμβάλει στην αντοχή.

Οι κύριες πολυμυξίνες που χρησιμοποιούνται είναι η πολυμυξίνη Β ή η κολιστίνη. Ο τρόπος δράσης και των δύο ουσιών είναι ο ίδιος. Ωστόσο, η κολιστίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο απευθείας σε αλοιφές, σε αεροζόλ για θεραπεία εισπνοής ή από του στόματος για τη θεραπεία του εντέρου. Απορροφάται δύσκολα στο έντερο, έτσι ώστε να μπορεί να χορηγείται μόνο παρεντερικά (π.χ. ενδοφλεβίως) για συστηματική χρήση. Η καθαρή κολιστίνη, ωστόσο, έχει νευροτοξική και τοξική επίδραση στα νεφρά όταν λαμβάνεται παρεντερικά. Ως προφάρμακο, ωστόσο, μπορεί να ληφθεί ως κολιστιμεθικό νάτριο (CMS) χωρίς επιπλοκές.

Κίνδυνοι & παρενέργειες

Όπως έχει ήδη αναφερθεί, η κολιστίνη δεν πρέπει να λαμβάνεται παρεντερικά, δηλαδή παρακάμπτοντας το έντερο, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε νευροτοξικά και νεφροτοξικά αποτελέσματα. Αυτό ισχύει και για άλλες πολυμυξίνες. Η από του στόματος λήψη κολιστίνης είναι ακατάλληλη για συστηματική χρήση, καθώς απορροφάται δύσκολα μέσω του εντέρου. Ως προφάρμακο με τη μορφή κολιστιμεθικού νατρίου (CMS), ωστόσο, μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί συστηματικά.