Καλσινευρίνη

Καλσινευρίνη (Μπορώ) είναι μια πρωτεϊνική φωσφατάση που παίζει σημαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, αλλά είναι επίσης ενεργή σε άλλες οδούς σηματοδότησης που προκαλούνται από ασβέστιο σε όλο το σώμα. Με αποφωσφορυλίωση της πρωτεΐνης NF-AT, αυτό το ένζυμο ξεκινά μια σειρά μεταγραφών γονιδίων που είναι κυρίως υπεύθυνα για τη χαρακτηριστική εργασία των Τ λεμφοκυττάρων. Χάρη σε αυτήν τη βασική θέση, η καλσινευρίνη είναι το σημείο εκκίνησης για διάφορες θεραπευτικές μεθόδους ανοσοκαταστολής.

Τι είναι η καλσινευρίνη;

Το ένζυμο αποτελείται από δύο υπομονάδες: Η καλσινευρίνη Α (περίπου 60 kDa) φροντίζει την καταλυτική λειτουργία και έχει θέση δέσμευσης καλμοδουλίνης, ενώ η καλσινευρίνη Β (περίπου 19 kDa) είναι ρυθμιστική δραστική και έχει δύο θέσεις σύνδεσης ιόντων ασβεστίου.

Στην κατάσταση του εδάφους, το CaN είναι ανενεργό επειδή μέρος της πρωτεΐνης μπλοκάρει το ενεργό κέντρο - αυτό ονομάζεται αυτοεμπόδιση. Η σύνδεση των ενεργοποιημένων με ασβέστιο καλμοδουλίνης και ιόντων ασβεστίου απαιτείται για πλήρη ενεργοποίηση. Ως φωσφατάση, στην καλσινευρίνη αποδίδεται ο αριθμός EC 3.1.3.16, ο οποίος περιλαμβάνει αυτά τα ένζυμα που καταλύουν την υδρολυτική αποφωσφορυλίωση υπολειμμάτων σερίνης και θρεονίνης άλλων πρωτεϊνών.

Λειτουργία, εφέ & εργασίες

Η θέση σύνδεσης του υποστρώματος του ενζύμου είναι ιδιαίτερα επιλεκτική για NF-ATc (πυρηνικός παράγοντας ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων, κυτοσολικός). Αυτός ο παράγοντας μεταγραφής βρίσκεται στο κυτταρικό πλάσμα των λεμφοκυττάρων. Στην κατάσταση του εδάφους, το NF-Atc φωσφορυλιώνεται και ως εκ τούτου είναι ανενεργό.

Ο ρόλος της καλσινευρίνης στην ανοσοαπόκριση αρχίζει με τη λήψη αντιγόνου - π.χ. ενός ιού, ενός βακτηρίου ή συστατικών εκφυλισμένων κυττάρων - από ένα κύτταρο του ανοσοποιητικού συστήματος (μονοκύτταρα, μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα και Β κύτταρα). Στη συνέχεια, αυτή η ουσία υποβάλλεται σε επεξεργασία και παρουσιάζεται στην επιφάνεια του κυττάρου.

Όταν τα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο έρχονται σε επαφή με τον υποδοχέα Τ-κυττάρων των Τ-κυττάρων, τίθεται σε κίνηση ένας καταρράκτης σήματος. Αυτά τα εξωκυτταρικά ερεθίσματα αυξάνουν τη συγκέντρωση ασβεστίου στο κύτταρο. Τα ιόντα ασβεστίου συνδέονται με το CaN B, το οποίο με την αλλαγή της δομής της πρωτεΐνης διαλύει την αυτο-ανασταλτική περιοχή του CaN A και μεσολαβεί στη δέσμευση της καλμοδουλίνης στο CaN A. Αυτό καθιστά την καλσινευρίνη πλήρως καταλυτικά δραστική και αποφωσφορυλιώνει την πλούσια σερίνη περιοχή (SRR) στο αμινοτελικό άκρο του NF-ATc. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μια διαμορφωτική αλλαγή του NF-ATc, ως αποτέλεσμα της οποίας ο μεταγραφικός παράγοντας μεταφέρεται στον κυτταρικό πυρήνα. Εκεί ενεργοποιεί τη μεταγραφή πολλών γονιδίων που είναι υπεύθυνα, μεταξύ άλλων, για την παραγωγή ιντερλευκινών όπως το IL-2.

Η IL-2 διασφαλίζει επίσης την ενεργοποίηση των Τ βοηθητικών κυττάρων και τη σύνθεση των κυτοκινών, κατευθύνοντας έτσι την εργασία των κυτταροτοξικών Τ κυττάρων. Ενώ τα βοηθητικά κύτταρα ελέγχουν άλλα λεμφοκύτταρα στην ανοσοαπόκριση - π.χ. με ωρίμανση Β κυττάρων σε κύτταρα πλάσματος ή κύτταρα μνήμης και ενεργοποίηση φαγοκυττάρων - τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα ευθύνονται για την καταστροφή μολυσμένων ή εκφυλισμένων κυττάρων στο σώμα. Δεδομένου ότι αυτή η πορεία δεν μπορεί να ακολουθηθεί χωρίς καλσινευρίνη, το ένζυμο παίζει βασικό ρόλο στην ανοσοαπόκριση.

Περαιτέρω πρωτεΐνες στόχοι του ενζύμου είναι η πρωτεΐνη σύνδεσης στοιχείου απόκρισης cAMP (CREB) με επίδραση π.χ. στο νευρικό σύστημα και στο εσωτερικό ρολόι και τον παράγοντα ενίσχυσης μυοκυττάρων 2 (MEF2), ο οποίος είναι εν μέρει υπεύθυνος για τη διαφοροποίηση των κυττάρων στην εμβρυϊκή ανάπτυξη και παίζει ρόλο στην απόκριση στρες ορισμένων ιστών σε ενήλικες.

Εκπαίδευση, εμφάνιση, ιδιότητες και βέλτιστες τιμές

Υπάρχουν διαφορετικές ισομορφές των δύο υπομονάδων (ισομορφές CaN A: 3, ισομορφές CaN B: 2), μερικές από τις οποίες εκφράζονται διαφορετικά ανάλογα με την περιοχή του σώματος. Συγκεκριμένα, το CaN A γ ξεχωρίζει, το οποίο εμφανίζεται αποκλειστικά στους όρχεις και εμπλέκεται στην ωρίμανση των σπόρων εκεί. Παρά τον σημαντικό ρόλο που παίζει στο ανοσοποιητικό σύστημα και τα νεύρα, μπορεί κανείς να υποθέσει ότι η καλσινευρίνη μπορεί να βρεθεί σε όλους σχεδόν τους ιστούς. Η ρύθμιση λαμβάνει χώρα λιγότερο μέσω αύξησης ή μείωσης της σύνθεσης αλλά μέσω του αναστολέα καλσινευρίνης CAIN. Αυτό αποτρέπει π.χ. η αποφωσφορυλίωση του NF-AT.

Ο κανονισμός αρνητικής ανάδρασης από το RCAN1 διασφαλίζει ότι δεν θα εμφανιστεί υπερβολικά υψηλή κυτοσολική συγκέντρωση CaN. Το ενεργοποιημένο (αποφωσφορυλιωμένο) NF-AT συνδέεται με τον γονιδιακό προαγωγό του RCAN1 στον κυτταρικό πυρήνα και έτσι ενεργοποιεί τη μεταγραφή. Το προκύπτον RCAN1 δεσμεύεται με CaN και αναστέλλει τη δραστηριότητά του.

Ασθένειες & Διαταραχές

Η καλσινευρίνη είναι ο στόχος των αναστολέων καλσινευρίνης όπως Κυκλοσπορίνη, pimecrolimus και tacrolimus. Με την αναστολή της δράσης της φωσφατάσης του CaN, προκαλείται ανοσοκαταστολή, η οποία π.χ. μετά από μεταμόσχευση οργάνων για τη μείωση της πιθανότητας απόρριψης ή σε αυτοάνοσες ασθένειες για την καταπολέμηση φλεγμονωδών διεργασιών.

Έτσι, οι αναστολείς CaN χρησιμοποιούνται επίσης για τη θεραπεία ασθενειών από τη ρευματοειδή ομάδα. Άλλες προσεγγίσεις που εξετάζονται επί του παρόντος είναι η καταπολέμηση της φυματίωσης, της σχιζοφρένειας και του διαβήτη. Η αποκλειστική παρουσία CaN A γ στους όρχεις συνεπάγεται πιθανό ρόλο στην ανάπτυξη αντισυλληπτικών. Σε περιπτώσεις καρδιακής υπερτροφίας στις οποίες εμπλέκεται η οδός σήματος CaN-NA-FT, η ανάπτυξη υπερτροφίας θα μπορούσε να αποφευχθεί με χορήγηση αναστολέων CaN.

Τα άτομα με σύνδρομο Down έχουν τρία 21 χρωμοσώματα αντί για τα συνηθισμένα δύο, τα οποία κωδικοποιούν πρωτεΐνη που αναστέλλει την καλσινευρίνη. Αυτός ο αναστολέας εμποδίζει την καλσινευρίνη να αλληλεπιδρά με κύτταρα αιμοφόρων αγγείων και να προκαλεί διαδικασίες πολλαπλασιασμού σε αυτά. Αυτό το γεγονός είναι ιδιαίτερα σημαντικό στην περίπτωση των όγκων, καθώς αυτοί, μεταξύ άλλων, διασφαλίζουν την παροχή αίματος μέσω καλσινευρίνης. Η παρέμβαση σε αυτό το σημείο μπορεί αποτελεσματικά να αποτρέψει την πρόοδο του καρκίνου. Έτσι μπορείτε να βρείτε π.χ. μια σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης όγκων σε άτομα με σύνδρομο Down και ελπίζει να αποκτήσει πλεονεκτήματα στην καταπολέμηση του καρκίνου στο μέλλον αναστέλλοντας συγκεκριμένα αυτήν τη διαδικασία.

Πρόσφατα, υπάρχουν επίσης αυξανόμενες ενδείξεις ότι η σχετιζόμενη με την ηλικία δυσλειτουργία της καλσινευρίνης θα μπορούσε επίσης να παίζει ρόλο στην ανάπτυξη νευρωνικών παθήσεων όπως το Αλτσχάιμερ. Η έρευνα σχετικά με τις οδούς σηματοδότησης στις οποίες εμπλέκεται το ένζυμο αποκαλύπτει όλο και περισσότερες λευκές κηλίδες στον βιοχημικό χάρτη. Ταυτόχρονα, ανοίγει την ελπίδα ότι με τη βοήθεια αυτής της βασικής πρωτεΐνης θα μπορέσουμε να κατανοήσουμε καλύτερα και να θεραπεύσουμε μια ποικιλία διαφορετικών ασθενειών στο μέλλον.