Βαλπροϊκό οξύ είναι ένα μη φυσικώς απαντώμενο καρβοξυλικό οξύ. Συντέθηκε για πρώτη φορά το 1881 και χρησιμοποιείται ως αντιεπιληπτικό. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε έγκυες και θηλάζουσες γυναίκες.
Τι είναι το βαλπροϊκό οξύ;
Το βαλπροϊκό οξύ είναι ένα καρβοξυλικό οξύ που δεν απαντάται στη φύση. Τα καρβοξυλικά οξέα είναι οργανικές ενώσεις που έχουν μία ή περισσότερες καρβοξυ ομάδες (-COOH). Το βαλπροϊκό οξύ και τα άλατά του (τα λεγόμενα βαλπροϊκά) χρησιμοποιούνται ιατρικά ως αντιεπιληπτικά φάρμακα (αντισπασμωδικά). Ο χημικός τύπος του βαλπροϊκού οξέος είναι C8H16O2, η μοριακή του μάζα είναι 144,21 g · mol - 1.
Το βαλπροϊκό οξύ συντέθηκε για πρώτη φορά το 1881. Αρχικά χρησιμοποιήθηκε ως διαλύτης για αδιάλυτες στο νερό ουσίες. Η σύνθεση του βαλπροϊκού οξέος πραγματοποιείται μέσω των αρχικών υλικών κυανοξικού αιθυλεστέρα και δύο ισοδύναμων 1-βρωμοπροπανίου. Όταν προστίθεται αιθοξείδιο του νατρίου, αυτές οι ουσίες αντιδρούν μέσω ενός ανιόντος της μορφής ενόλης της καρβονυλικής ένωσης για να σχηματίσουν τον εστέρα του α, α-διπροπυλκυανοξικού οξέος. Η διάσπαση του εστέρα και η αποκαρβοξυλίωση λαμβάνουν χώρα σε ένα βασικό περιβάλλον.
Αυτές οι διεργασίες παράγουν διπροπυλακετονιτρίλιο, το οποίο μπορεί να μετατραπεί σε βαλπροϊκό οξύ μέσω αντίδρασης με νερό (υδρόλυση). Η σύνθεση μηλονικού εστέρα είναι μια εναλλακτική λύση στη σύνθεση του βαλπροϊκού οξέος που περιγράφεται παραπάνω.
Φαρμακολογική επίδραση
Στη θεραπεία της επιληψίας, χρησιμοποιούνται βαλπροϊκά άλατα βαλπροϊκού οξέος, τα οποία μετατρέπονται σε βαλπροϊκό οξύ στο στομάχι. Η εφαρμογή μπορεί να πραγματοποιηθεί είτε από το στόμα είτε ενδοφλεβίως.
Το βαλπροϊκό οξύ απορροφάται πολύ γρήγορα και υπάρχει επίσης δέσμευση πρωτεΐνης πλάσματος άνω του 90%. Το βαλπροϊκό οξύ μεταβολίζεται στο ήπαρ. λιγότερο από το 3% της δραστικής ουσίας απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Ο χρόνος ημιζωής του βαλπροϊκού οξέος στο πλάσμα είναι 14 ώρες. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι μπορεί να μειωθεί σε συνδυασμό με άλλα επιληπτικά.
Η επίδραση του βαλπροϊκού οξέος οφείλεται στην ικανότητα να κλείνουν κανάλια ιόντων στο κεντρικό νευρικό σύστημα.Κλείνοντας τα κανάλια ιόντων, τα ιόντα δεν μπορούν πλέον να εισέλθουν στα κελιά και δεν μπορούν να προκαλέσουν δυνατότητες δράσης εκεί. Και τα κανάλια ιόντων νατρίου και ασβεστίου επηρεάζονται από αυτήν την επίδραση του βαλπροϊκού οξέος. Αυτά τα δύο κανάλια ιόντων είναι υπεύθυνα για την αυξημένη εμφάνιση δυναμικών δράσης στην επιληψία.
Το βαλπροϊκό οξύ ενισχύει επίσης την επίδραση του νευροδιαβιβαστή GABA αναστέλλοντας τη διάσπαση του GABA και ταυτόχρονα διεγείροντας τη σύνθεση του GABA. Ο νευροδιαβιβαστής GABA οδηγεί σε αυξημένη εισροή ιόντων χλωρίου στο κύτταρο, γεγονός που οδηγεί σε μειωμένη διέγερση του κυττάρου.
Επιπλέον, το βαλπροϊκό οξύ παρεμβαίνει στο επιγενετικό σύστημα μέσω ακετυλίωσης, το οποίο μπορεί να αλλάξει τα κύτταρα και τη δραστηριότητα μεμονωμένων γονιδίων. Το βαλπροϊκό οξύ αναστέλλει το ένζυμο δεακετυλάση ιστόνης και έτσι χαλαρώνει την πυκνότητα της συσκευασίας DNA. Το βαλπροϊκό οξύ ρυθμίζει τη γονιδιακή δραστηριότητα μέσω του βαθμού ακετυλίωσης των ιστονών. Αυτός ο μηχανισμός οδηγεί σε δυσπλασίες στα έμβρυα, γι 'αυτό το βαλπροϊκό οξύ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε έγκυες γυναίκες.
Επιπρόσθετα, ωστόσο, καθιστά το βαλπροϊκό οξύ ένα πιθανό δραστικό συστατικό στη θεραπεία του καρκίνου, καθώς η ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου είναι μια ουσιαστική πτυχή στην ογκογένεση. Με τη ρύθμιση της γονιδιακής δραστηριότητας, το βαλπροϊκό οξύ είναι ικανό είτε να ενεργοποιήσει τη φυσιολογική γονιδιακή δραστηριότητα με την απομάκρυνση των γονιδιακών αποκλεισμών, είτε να προκαλέσει κυτταρικό θάνατο. Αυτή η επίδραση του βαλπροϊκού οξέος ερευνάται επί του παρόντος.
Ιατρική εφαρμογή & χρήση
Το βαλπροϊκό οξύ χρησιμοποιείται ως αντιεπιληπτικό. Ενδείκνυται για γενικευμένες μορφές επιληψίας, για επιληψία grand mal αφύπνισης και μυοκλονική επιληψία εφήβων, για διπολική διαταραχή, για ψυχώσεις από σχιζοφρενικό τύπο, για εθισμούς, για θεραπεία-ανθεκτική κατάθλιψη, για προφύλαξη από ημικρανία και για την προφύλαξη από πονοκεφάλους συμπλέγματος. . Το βαλπροϊκό οξύ δεν έχει εγκριθεί για τους δύο τελευταίους τομείς εφαρμογής, αν και είναι αποτελεσματικό.
Το βαλπροϊκό οξύ μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο σε μικρά παιδιά εάν δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για το όφελος για την προφύλαξη μακροχρόνιας φάσης στη διπολική διαταραχή, γι 'αυτό δεν υπάρχει έγκριση για αυτήν την ένδειξη.
Κίνδυνοι και παρενέργειες
Το βαλπροϊκό οξύ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε έγκυες γυναίκες καθώς οδηγεί σε παραμορφώσεις του εμβρύου. Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι η χρήση βαλπροϊκού οξέος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης οδηγεί σε γνωστική εξασθένηση στα παιδιά. Τα προβλήματα λεκτικών δεξιοτήτων και μνήμης είναι ιδιαίτερα κοινά εδώ. Επιπλέον, τα παιδιά συχνά αντιμετωπίζουν διαταραχές που κυμαίνονται από το φάσμα του αυτισμού έως τον πραγματικό αυτισμό. Το βαλπροϊκό οξύ δεν πρέπει επίσης να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βαλπροϊκό οξύ μπορεί να εμφανιστούν διάφορες παρενέργειες. Αυτά συχνά περιλαμβάνουν φαγούρα και εξανθήματα, πονοκέφαλο, ζάλη, ασταθή κίνηση και οπτικές διαταραχές, απώλεια όρεξης ή αύξηση όρεξης, απώλεια βάρους ή αύξηση, υπνηλία, τρόμος (τρόμος), νυσταγμός (ανεξέλεγκτη, ρυθμική κίνηση ενός οργάνου, συνήθως τα μάτια), προσωρινή Τριχόπτωση, σοβαρή και μερικές φορές θανατηφόρα ηπατική βλάβη, απώλεια ακοής, παραισθησία και αισθητηριακές διαταραχές, διαταραχές κίνησης που μοιάζουν με Πάρκινσον, καθώς και αλλαγές στον αριθμό αίματος και στις διαταραχές πήξης του αίματος.
Η συγκέντρωση αμμωνίου στο αίμα συχνά αυξάνεται. Περιστασιακά υπάρχουν διαταραχές συμπεριφοράς, αιμορραγία, γαστρεντερικά παράπονα, υπεζωκοτική συλλογή, δυσπεψία, αυξημένη σιελόρροια, αυξημένη συγκέντρωση ινσουλίνης στο αίμα, οίδημα, αυταπάτες, εμμηνορροϊκές διαταραχές, προσωρινή βλάβη στον εγκέφαλο, κώμα, φλεγμονή των αιμοφόρων αγγείων και δερματικά εξανθήματα.
Εμβοές, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, ανενεργός θυρεοειδής, χρόνια εγκεφαλοπάθεια με διαταραχές της εγκεφαλικής λειτουργίας, σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, ερυθηματώδης λύκος, βλάβη της λειτουργίας του μυελού των οστών, διαταραχές της λειτουργίας των νεφρών (σύνδρομο Fanconi), υπεροξύτητα (μεταβολική οξέωση) και διαβροχή Διαταραχές στο μεταβολισμό της ερυθράς χρωστικής αίματος (πορφυρία), στειρότητα στους άνδρες, αυξημένη τεστοστερόνη στο αίμα (σε γυναίκες) και κυστικές αλλαγές στις ωοθήκες και φλεγμονή του στοματικού βλεννογόνου.
Πυρετός, πρήξιμο του προσώπου, του στόματος και του λαιμού, λεμφοκυττάρωση, ανεπάρκεια βιοτίνης στα παιδιά, ψευδαισθήσεις, πρησμένα ούλα και μειωμένη θερμοκρασία σώματος.
